Harrison Ford schlüpft im fünften Teil des kultigen Franchises erneut in die Rolle des legendären Archäologenhelden Indiana Jones. Neben Ford spielen Phoebe Waller-Bridge ("Fleabag"), Antonio Banderas ("Leid und Herrlichkeit"), John Rhys-Davies ("Jäger des verlorenen Schatzes"), Shaunette Renee Wilson ("Black Panther"), Thomas Kretschmann ("Das Boot"), Toby Jones ("Jurassic World: Das gefallene Königreich"), Boyd Holbrook ("Logan"), Oliver Richters ("Black Widow"), Ethann Isidore ("Sterbliche") und Mads Mikkelsen ("Phantastische Tierwesen: Dumbledores Geheimnisse").